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简答题以PNP（嘌呤核苷磷酸化酶）为例，论述合理药物设计在新药研发中应用。
  • （1）合理药物设计的含义：
    是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶，受体，离子通道，膜，抗原，病毒，核酸，多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
    （2）合理药物设计的主要内容：
    主要通过
    （1）对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和
    （2）通过对靶点的结构、功能，与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
    （3）合理药物设计在PNP（嘌呤核苷磷酸化酶）发现中的应用描述。
    PNP应用于生产核苷类抗病毒药物正是合理药物设计中基于靶点蛋白的已知结构的成功例子。
    利用X射线晶体分析提供的受体PNP三维结构信息后，采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，再运用数据库搜寻或运用全新药物分子设计技术，设计集中于开发与活性部位空间结构匹配的药物分子，且与活性部位残基形成较强的氢键或其他疏水性相互作用，进而合成并测试这些分子的生物活性。
    （4）合理药物设计的优势描述。
    合理药物设计不仅用于先导化合物的优化，更重要的是能进行先导化合物的人工设计，这为突破现有先导化合物框架，发现新的、更高效的药物提供了工具。基于靶点蛋白的已知结构，可以采用同源蛋白建模的方法建立其三维结构模型，从而进行直接药物设计

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