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简答题李女士今年45岁，最近被确诊为乳腺癌，经活组织检查和X线检查可见肿块是恶性的，并已转移至周围的淋巴结。医生对其确定的治疗方案为先进行原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后再进行系统化疗。术后辅助化疗的用药方案为第一天静脉注射多柔比星50mg/m2，环磷酰胺500mg/m2，同时静脉滴注氟尿嘧啶500mg/m2，每3周重复1次，共6周期。请讨论以下问题：（1）多柔比星、环磷酰胺及氟尿嘧啶的作用机制、特点以及主要的不良反应。（2）这三种药物在联合应用的过程中应注意的问题。（3）采用大剂量间歇给药法的优点。
  • （1）多柔比星能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程而抑制RNA合成，也可抑制DNA复制。属周期非特异性药物，但对S期和M期作用较强，毒性低，化疗指数较高。不良反应主要有骨髓抑制、心脏毒性以及恶心、呕吐、脱发、静脉炎等。环磷酰胺在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内分解出强效的磷酰胺氮芥而发挥烷化作用，明显使S期的DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺的胃肠道反应较轻，骨髓抑制作用明显，可导致粒细胞明显减少。膀胱炎是本品较特殊的不良反应，严重时导致血尿。有致癌、致畸、致突变作用。氟尿嘧啶在细胞内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（SF-dUMP）而竞争性抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。不良反应主要是骨髓抑制和胃肠道毒性，其中胃肠道反应较为明显。（2）多柔比星、环磷酰胺和氟尿嘧啶联合应用过程中，应注意：①多柔比星有心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭，因此应将总量限制在550mg／m以下。②环磷酰胺骨髓抑制作用明显，对粒细胞的影响更明显，导致粒细胞明显减少，同时，由于丙烯醛从尿中排出，严重时导致血尿。大量补充体液和使用美司钠可使症状减轻。还伴有致癌、致畸、致突变作用。③氟尿嘧啶胃肠道反应较为明显，主要表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹痛及腹泻等，这些症状是给药足量的可靠信号。骨髓抑制可表现为白细胞减少和血小板下降，用药期间应严格检查血象。（3）对于病期较早、健康状况较好的肿瘤患者，在应用环磷酰胺、多柔比星、卡莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等药物时，大剂量间歇给药法往往较小剂量连续给药法的效果好，前者可杀灭更多的肿瘤细胞，而且间歇给药也有利于造血系统与正常组织的修复和补充，有利于提高机体的抗肿瘤能力及减少耐药性。

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