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简答题简述Hansch法的具体步骤。说明其限制。
  • Hansch法的具体步骤如下：
    Step1.化合物的设计：
    Hansch方法只能用于同源性的定量构效关系研究，一般是母体结构相同只有一个部分的取代基不同的一组化合物，应用指示变量为参数可以对在结构上有两、三处变化或母体结构的生物电子等排体或构型异构体等进行研究。在设计时应首先考虑Hansch方法的应用范围，此外还应考虑所设计的取代基，其物化参数，特别是疏水性参数和电性参数是否有已知数据，还需要考虑是否能够合成等因素。
    注意：化合物的数量不能太少，方程中的参数项（自变量）与数据的组数比至少为1：5；各取代基的疏水性参数、电性参数及立体参数之间不应有明显的共线性；取代基的物化参数应有足够大的变化幅度。
    Step2.生物活性测定
    Step3.物化参数确定：
    在进行定量构效关系式的导出前应将所有的参数查出来或计算出来，按化合物列表，以y为生物活性，Xi为物化参数，又是自变量的数目较多而多元回归分析程序的容量有限时，可以视情况将物化参数分成数组，分别进行QSAR计算，例如将π、MR、σ分为一组，再把π、Es、σ分为一组。
    Step4.定量构效关系相关方程的导出：
    1.方程的得出及检验：利用 “逐步回归法”多元回归分析等方法的软件进行定量构效相关分析的计算。其中逐步回归法可根据显著性检验的F值自动筛选出最佳的相关式。 选择参数搭配合理的，相关系数（r）最高，同时标准偏差（s）最小的方程为最佳方程。 判断QSAR方程是否合理的另一条件是标准偏差（s）是否明显低于测定生物活性时的实验误差。
    2.参数数量的确定：参数项的多少，是由参与相关分析的数据组（n）决定的。一般认为二者之比为1：5~6。
    3.数据的删除及原则：不能得到较好的相关关系（r<0.75）时，可考虑删除个别偏离较大，即生物活性计算值与实测值之差较大的数据点；删除的数据不能超过数据总数（n）的10％。
    4.结合理论进行分析
    5.定量构效关系式的验证
    Hansch方法的限制：
    正是由于Hansch方法的提出是建立在一些前提（假定）的基础上的。这些前提为：
    ①所有被研究的化合物的限速反应步骤都是相同的；
    ②忽略化合物与酶或受体结合时，导致化合物、酶或受体的构象变化；
    ③忽略药物在体内的代谢差异。
    正是由于这些前提，限定了Hansch方法的应用范围，导致其误差的产生；其次，由于取代基的不同，引起化合物在体内的代谢速度（包括排泄的速度）还是代谢途径都会不同；Hansch方法只能应用于同源物的构效关系研究。

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