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简答题举例说明前药设计在新药研发中的重要作用。
  • （1）改变体内的药代动力学性质，例如氨苄西林的亲脂性较差，口服用药吸收差，将极性基团羧基酯化，制成匹氨西林、巴卡西林、仑氨西林和酞氨苄西林。这4种前药分子中都至少有两个酯键，而且是缩醛或缩酮型酯，因而体内的酯水解酶只要水解掉1个酯键，形成不稳定的中间体可迅速分解出原药氨苄西林。
    （2）控释前药，例如抗精神病药物氟奋乃静的羟基被癸酰化成前药，进入血液后会释放出原药。
    （3）改善水溶解性，例如青蒿素是强效抗疟药，但口服生物利用度较低。将内酯的羰基还原成羟基仍保持抗疟作用。用该羟基作为“把手”，制成琥珀酸单酯（青蒿琥酯），其钠盐可溶于水制成注射液。
    （4）消除不适宜的制剂性质，例如氯霉素极苦，但其棕榈酸酯的水溶解度很低，无苦味，没有抗菌活性。经肠黏膜及血中的酯酶水解，可生成活性原药。
    （5）减低毒性和不良反应，例如吲哚美辛有非常强的镇痛消炎作用，口服用药的主要副作用是对胃肠道的刺激，该副作用与其主作用都是由于抑制了前列腺素的生物合成，制成其羟乙酸酯（阿西美辛）口服无胃肠道刺激性，却可产生与原药相同的药效，系因吸收后水解生成吲哚美辛。
    （6）提高作用部位特异性，例如肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高活性，将氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷，进入肿瘤组织后被酶水解出氟尿嘧啶，呈现抗癌活性。
    （7）延长作用时间，例如替加氟到达体内在肝脏的药物代谢酶细胞色素P450作用下，转变成抗癌药物氟尿嘧啶，替加氟脂溶性增高，改善了胃肠道的吸收，毒性也只有氟尿嘧啶的1/4，而且在组织内有一定的贮积作用，可在较长时间内缓释出氟尿嘧啶。
    （8）利用载体的分子内化学反应释放原药，例如寡肽类药物可用三甲基锁载体将这些极性基团同时屏蔽，通过体内酯酶水解，然后经分子内亲核取代，释放出原药。
    （9）利用酶促反应或特异性结合设计前药，例如为了将抗癌药物如阿霉素和柔红霉素特异的导向癌组织起杀伤作用，将蛋白酶plasmin的底物三肽经间隔基连接到阿霉素或柔红霉素，在plasmin作用下，生成原药。（10）高分子作为药物载体，例如聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺是个无毒性载体，无免疫原性，与阿霉素形成前药的毒性显著低于游离的阿霉素。

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