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简答题论述喹诺酮类药物的构效关系
  • 1、N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。
    2、8位上的取代基可以为C1、NO2、NH2、F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基>H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S）异构体作用最强。 
    3、2位上引入取代基后活性减弱或消失。
    4、3位羧基和4位酮基为此类药物与DNA回旋酶和拓扑酶IV结合产生药效必不可缺少的部分，将酮羰基被硫酮基或亚胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均减弱。
    5、在5位取代基中，以氨基取代的抗菌效果最佳。其它基团取代活性均减弱。
    6、6位不同的取代基对活性的贡献顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H，6位氟的引入可使其与DAN回旋酶的结合亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。
    7、在7位上引入各种取代基均可使活性增加，特别是哌嗪基取代最好，进一步加强与细菌DNA回旋酶的结合能力，可使喹诺酮类抗菌谱扩大，也可增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢副作用。
    8、B环可作较大的改变，可以是骈合的环体、吡啶环、嘧啶环等。

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