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简答题对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些?试举例说明。
  • 对先导化合物进行结构改造以期获得疗效好、毒副作用小的新化合物的过程称为先导优化。
    (1)电子等排体:经典的生物电子等排体口服降血糖药氨磺丁脲的NH2被其生物电子等排体CH3或Cl取代,分别得到甲苯磺丁脲和氯磺丁脲,两者具有更长的生物半衰期,并降低了毒性;非经典的生物电子等排体如多巴胺分子中所含的扁平型氢键,儿茶酚环可用苯并咪唑环替换,基本保留了多巴胺激动活性。
    (2)药物潜伏化,通过改善药代性质来优化先导物,潜伏化药物是把有活性的药物(原药)转变成非活性的化合物,后者在体内经酶或化学作用生成原药,发挥药理作用,例如头孢菌素类的头孢美唑分子中的羧基成新戊酰氧甲基酯,提高了口服吸收率,改善了生物利用度。维生素D3是人体骨骼和牙齿发育不可缺少的外源性物质,为了呈现生物作用,在肝脏微粒体作用下氧化引入羟基,生成生物活性的1α,25-OH-维生素D3化合物,所以维生素D3可认为是生物前体。
    (3)结构拼合,两种不同分子或片段经共价键结合成一个分子,希望将作用相同或不同的两种分子连结在一起,增强或者产生新的药理活性,或者提高作用的选择性。如抗肿瘤药雌莫司汀是雌二醇与氮芥以酯键结合。
    (4)软药,特点是本身具有活性,在体内产生药理作用后可按预知方式(如酶水解)和可控速率(如改变分子结构上的基团)经一步代谢转化成无活性的产物,不仅缩短了药物在体内的过程,而且避免了有毒的活化中间体的形成,使毒性和活性得以分开,提高了治疗指数。例如醋酸氢化可的松是肾上腺皮质激素,局部用药时能导致体内局部浓度过高,引起严重副反应,3-螺噻唑衍生物活性是氢化可的松的4倍,毒性降低了40%左右,使活性与毒性较好的分开。
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