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简答题请列举三个实例简述核苷类HIV逆转录酶抑制剂的常用设计方法。
  • （1）具有抗耐药性的NNRTI设计策略
    NNRTIs-RT晶体复合物的结构揭示了具有高效耐药性的NNRTIs不同的结合模式特征。同时NNRTIs结合口袋的基本结构特征的阐明为新型抑制剂设计提供了有益的信息。
    抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性
    抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用
    特异性靶向 HIV–1 RT的高度保守性区域
    具有全新作用机制或独特结合模式的NNRTI
    （2）抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性
    理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。二芳基嘧啶（Diarylpyrimidine，DAPY）类NNRTIs对野生型和多种耐药型HIV-1毒株均具有较高抑制活性。晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转（摆动）和复位（微动）与不同的耐药突变的NNIBPs结合。
    （3）抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用
    卡普韦林（S-1153，又名AG-1549），属于第二代NNRTI，具有比已上市NNRTIs更好的抗耐药谱，其中包括临床常见的K103N突变株。通过对S-1153和 HIV- 1 RT复合物的晶体结构研究发现，s-1153的结合模式非常新颖，它与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。

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