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简答题哺乳动物的长期致癌试验的设计原则，注意事项？
  • 长期致癌试验耗费人力、财力、物力较大，时间较长。在长期动物试验前，可用致突变试验作初筛，必要时进行短期致癌试验，短期筛检试验阳性的受试物，若有重要使用价值，应安排哺乳动物长期致癌试验。根据结果，推测对人致癌的危险性。 
    ⑴试验动物的选择：
    ①种属：选用两种啮齿类的动物，可选用大鼠，小鼠等。 
    ②品系：要选择敏感、自发肿瘤低、生活力强的品系。
    ⑵动物年龄：选用刚断奶的幼年动物，不迟于出生后7~9周。幼年动物肝药酶和免疫系统的发育还不完善，对受试物较敏感。可保证有较长的试验观察期，使致癌性较弱，潜伏期较长的致癌物有充分发挥作用的机会。⑶动物数量：每组动物至少雌雄各50只。 
    ⑷动物性别：为了接近人类实际情况，应选用同等数量的雌、雄两性动物。
    ⑸给药途径：原则上与临床拟给药途径相同。口服给药可采用喂饲法和灌胃。
    ⑹剂量选择和分组：至少设高中低三个剂量组。
    设立高剂量的原则：一般先进行短期预试验，根据其结果，同时参考长期毒性试验结果来确定高剂量。
    低剂量：临床拟用剂量的1~3倍。
    中间剂量与高低剂量成等比级数关系。
    另设空白对照组和溶媒或赋形剂对照组。 
    必要时可设阳性对照组。一般选用与受试物结构相近的已知致癌物作阳性对照物。 
    ⑺试验期限：动物正常寿命的大部分时间或终生。另外，试验开始后不久若发生大量动物死亡时，应提早结束试验。 
    ⑻观察与检查：一般观察，大体解剖和病理组织学检查
    ⑼统计分析：肿瘤发生率和潜伏期 
    ⑽结果判断： 
    A.给药组肿瘤发生率显著高于对照组自发肿瘤率；
    B.给药组肿瘤发生的潜伏期显著短于对照组； 
    C.给药组肿瘤发生部位多于对照组； 
    D.给药组肿瘤类型与对照组不同（对照组应有历史对照资料）；符合上述情况之一，并有统计学意义时可判为阳性，如有明显的剂量反应关系，结果更可靠。 
    ⑾结果评价：从动物实验结果推论对人体致癌性应极为慎重。
    一种动物试验结果为阳性时，预示该受试药对人可能有致癌潜力。两种动物试验结果皆为阴性时，可初步认为该受试药对动物和人都没有致癌性。

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